Infezione da Hpv e cervicocarcinoma

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L’infezione da Hpv (dall’inglese Human papilloma virus) è molto frequente nella popolazione e si trasmette prevalentemente per via sessuale. La stragrande maggioranza delle infezioni è transitoria e asintomatica. Tuttavia, se l’infezione persiste, può manifestarsi con una varietà di lesioni della pelle e delle mucose, a seconda del tipo di Hpv coinvolto. Alcuni tipi di Hpv sono definiti ad alto rischio oncogeno poiché associati all’insorgenza di neoplasie. Il tumore più comunemente associato all’Hpv è il carcinoma del collo dell’utero (cervicocarcinoma o carcinoma della cervice uterina), che è il primo cancro a essere riconosciuto dall’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) totalmente riconducibile a un’infezione.

I papillomavirus 

I papillomavirus umani sono piccoli virus a Dna. Ad oggi sono stati identificati oltre 100 tipi di Hpv che infettano l’uomo e, tra questi, circa 40 sono risultati associati a patologie del tratto ano-genitale, sia benigne che maligne. I diversi tipi di Hpv vengono distinti in tipi ad alto e basso rischio di trasformazione neoplastica. L’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (Iarc) ha confermato l’evidenza oncogena per 12 tipi di Hpv [1]. Alcuni tipi hanno una tendenza a progredire in cervicocarcinoma maggiore di altri. Si stima, infatti, che Hpv 16 e Hpv 18 siano responsabili di oltre il 70% dei casi di questo tumore. Includendo anche i tipi di Hpv 45, 31, 33, 52, 58 e 35 sono coperti quasi il 90% dei tumori della cervice [2,3]. I tipi di Hpv a basso rischio sono associati a lesione benigne come i condilomi genitali [4].

Modalità di trasmissione

Il virus Hpv si trasmette per via sessuale, attraverso il contatto con cute o mucose. I microtraumi che avvengono durante i rapporti sessuali potrebbero favorire la trasmissione. La trasmissione attraverso contatti genitali non penetrativi è possibile [5], pertanto l’uso del preservativo, sebbene riduca il rischio di infezione, non lo elimina totalmente dal momento che il virus può infettare anche la cute non protetta dal profilattico. 

Numerosi studi concordano nel ritenere la giovane età, il numero dei partner sessuali e la giovane età al momento del primo rapporto sessuale, i fattori di rischio più rilevanti per l’acquisizione dell’infezione da Hpv [6].

Storia dell’infezione

L’infezione da Hpv è molto frequente nella popolazione: si stima infatti che fino all’80% delle donne sessualmente attive si infetti nel corso della vita con un virus Hpv, con un picco di prevalenza nelle giovani donne fino a 25 anni di età [7,8]. La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata dall’equilibrio che si instaura fra ospite e virus. Esistono, infatti, tre possibilità di evoluzione dell’infezione da Hpv: regressione, persistenza e progressione.

La maggior parte delle infezioni da Hpv è transitoria, perché il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di sviluppare un effetto patogeno [8]. Il 60-90% delle infezioni da Hpv, incluse quelle da tipi oncogeni, si risolve spontaneamente entro 1-2 anni dal contagio [9,10]. La persistenza dell’infezione virale è invece la condizione necessaria per l’evoluzione verso il carcinoma. In questo caso, si possono sviluppare lesioni precancerose che possono progredire fino al cancro della cervice. In caso di infezione persistente, il tempo che intercorre tra l’infezione e l’insorgenza delle lesioni precancerose è di circa 5 anni, mentre la latenza per l’insorgenza del carcinoma cervicale può essere di decenni (20-40 anni) [8]. 

Il fumo di sigaretta, l’uso di contraccettivi orali, l’elevato numero di parti, la presenza di altre malattie sessualmente trasmesse sono cofattori nella carcinogenesi cervicale [5,6,9], favorendo la progressione da infezione a lesioni preneoplastiche.

Possibili esiti dell’infezione

Complessivamente l’elevata prevalenza e la breve durata della maggior parte delle infezioni indicano che l’infezione da Hpv è un evento comune, di cui il cervicocarcinoma rappresenta un esito raro. Tuttavia, esso rappresenta il quarto tumore più frequente nel sesso femminile, con una stima di 528.000 nuovi casi all’anno e 266.000 decessi nel mondo nel 2012 (la maggior parte dei quali nei Paesi in via di sviluppo). Nel 2012 si stima che in Italia si siano verificati circa 1500 nuovi casi di cervicocarcinoma e 700 decessi, con una riduzione di circa il 30% rispetto al 2002. 

Inoltre, i tipi oncogeni di Hpv, oltre ad essere responsabili della totalità dei tumori della cervice uterina, sono responsabili di circa il 90% dei tumori dell’ano, 70% dei tumori della vagina, 50% dei tumori del pene e 40% dei tumori della vulva. L’Hpv risulta inoltre responsabile del 26% dei tumori dell’orofaringe (inclusi i tumori delle tonsille e della base della lingua). Studi epidemiologici hanno rilevato Dna di Hpv a basso rischio nel 100% dei condilomi ano-genitali, attribuibili nella maggior parte dei casi ad Hpv 6 e Hpv 11. Anche il 100% dei casi di papillomatosi respiratoria giovanile ricorrente sono attribuiti ad Hpv 6 e 11 nella quasi totalità dei casi.

Prevenzione secondaria: Pap test e Hpv test

La prevenzione secondaria del cervicocarcinoma si attua attraverso la diagnosi precoce di potenziali precursori del carcinoma invasivo. 

Fino a poco tempo fa, l’unico modo per prevenire il carcinoma cervicale era attraverso il pap-test: uno screening citologico cervicale che consente di identificare le lesioni precancerose e di intervenire prima che evolvano in carcinoma.

Programmi di screening del cervicocarcinoma basati sul Pap-test sono in atto da molti anni nella maggior parte dei Paesi industrializzati; in Italia è tuttora raccomandato ogni tre anni per le donne tra 25 e 64 anni. Si stima che il Pap-test eseguito a intervalli regolari di 3-5 anni riduca il rischio di sviluppare un tumore cervicale invasivo di almeno il 70%.

Secondo i dati del sistema di sorveglianza Passi (Progressi delle aziende sanitarie per la salute in Italia) [11], il 78,7% delle donne 25-64enni delle Asl che hanno partecipato all’indagine nel periodo 2010-2014 ha eseguito un test di screening preventivo del tumore della cervice uterina nel corso dei tre anni precedenti l’intervista. Di queste, il 41,7% delle donne ha eseguito il Pap-test nell’ambito dei programmi organizzati di screening offerti dalla Asl, mentre il 36,5% ha eseguito il Pap-test su iniziativa personale, al di fuori dei programmi organizzati.

Oggi esiste un’ulteriore possibilità di screening, attraverso l’Hpv test. Si tratta di un test molecolare che ricerca il Dna di Hpv ad alto rischio oncogeno. Esiste ormai una chiara evidenza scientifica che uno screening primario con test clinicamente validati per il Dna di Hpv oncogeni e con un protocollo appropriato è più efficace dello screening basato sul pap-test nel prevenire i tumori invasivi del collo dell’utero [12]. 

L’Italia si avvia a essere uno dei primi Paesi a effettuare questo cambiamento nel test di screening primario e applicarlo alla vasta rete degli screening organizzati. Il test Hpv come test di screening primario è stato recentemente introdotto in alcune Regioni come Toscana, Basilicata, Lazio e Piemonte.

Prevenzione primaria: vaccinazione

Il ruolo eziologico dell’Hpv nell’insorgenza dei tumori cervicali ha aperto la strada alla prevenzione primaria attraverso la vaccinazione. Al momento sono disponibili due vaccini preventivi contro l’Hpv: il vaccino quadrivalente e il vaccino bivalente, autorizzati in Europa a settembre 2006 e 2007 rispettivamente.

Ambedue i vaccini sono indicati contro le lesioni genitali precancerose della cervice uterina, della vulva e della vagina e del cancro della cervice uterina causati da Hpv 16 e Hpv 18. Il vaccino quadrivalente è indicato anche per la protezione contro le lesioni preinvasive e invasive dell’ano da Hpv 16 e 18 e protegge contro Hpv 6 e Hpv 11, responsabili del 90% dei condilomi genitali. Entrambi i vaccini hanno mostrato un certo grado di cross-protezione anche verso altri tipi oncogeni di Hpv. Per entrambi i vaccini la schedula raccomandata consiste nella somministrazione, per via intramuscolare, di due dosi di vaccino a 0 e 6 mesi (con una certa flessibilità della seconda dose) nei soggetti fino a 14 anni per il bivalente e a 13 anni per il tetravalente. Oltre questa età, sono previste tre dosi: a 0-1-6 mesi e 0-2-6 mesi rispettivamente.

I vaccini sono stati valutati a partire dai 9 anni di età. Entrambi i prodotti inducono una risposta immune in oltre il 90% dei soggetti vaccinati e hanno mostrato un ottimo profilo di sicurezza. Per ambedue i vaccini ci sono studi che indicano la persistenza di anticorpi circa 9 anni dopo la vaccinazione, pertanto ad oggi non è indicata una dose di richiamo.

L’efficacia clinica del vaccino è stata valutata in donne tra 16 e 45 anni e oltre. L’efficacia vaccinale nel prevenire le lesioni precancerose correlate ai tipi contenuti nel vaccino è stata del 90-100% nelle donne che non erano state infettate dai tipi di Hpv contenuti nel vaccino; l’efficacia si riduce a circa il 50% se si considerano anche le donne infettate con almeno uno dei tipi di Hpv contenuti nel vaccino, e quelle che non avevano completato il ciclo vaccinale. Pertanto, per garantire la massima efficacia della vaccinazione, l’Oms raccomanda di immunizzare le ragazze prima del debutto sessuale [13], indicando le preadolescenti tra i 9 e i 13 anni di età come target primario della vaccinazione.

Il vaccino quadrivalente è stato studiato anche nella popolazione maschile, mostrando un buon profilo di sicurezza e immunogenicità. Nei maschi il vaccino è stato dimostrato essere efficace nella prevenzione del 90% dei condilomi genitali dovuti a tipi di Hpv contenuti nel vaccino; i dati di efficacia disponibili per le lesioni genitali precancerose sono promettenti ma devono essere consolidati attraverso studi su popolazioni più ampie.

In Italia la vaccinazione è offerta attivamente e gratuitamente alle ragazze nel dodicesimo anno di vita dal 2007 [15], con un’adesione di circa il 70% [14]. In sette Regioni l’offerta attiva è stata progressivamente estesa anche a ragazze più grandi (la fascia di età è variabile tra le Regioni) e dal 2015 alcune Regioni offrono il vaccino anche ai maschi nel dodicesimo anno di vita.

È in corso di valutazione un nuovo vaccino 9-valente, che oltre a Hpv 6, 11, 16 e 18, assicurerebbe la protezione contro altri 7 sierotipi oncogeni. È importante sottolineare che, dal momento che i vaccini disponibili contro l’Hpv non prevengono la totalità delle infezioni da Hpv ad alto rischio, la vaccinazione non sostituisce l’abituale screening del collo dell’utero e quindi le donne devono comunque effettuare il Pap test o l’Hpv test secondo le regole dello screening nazionale.

Riferimenti bibliografici

  1. Bouvard VBaan RStraif KGrosse Y, et al; WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group. A review of human carcinogens–Part B: biological agents. Lancet Oncol. 2009; 10(4):321-2.
  2. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004; 111:278-85.
  3. Castellsagué X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer. Gynecologic Oncology 2008;110:S4–S7.
  4. Forman D, de Martel C, Lacey CJ, et al. Global Burden of Human Papillomavirus and Related Diseases. Vaccine 30S (2012) F12– F23
  5. Trottier H, Franco EL. The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine 2006; S1/4-S1/15.
  6. Chelimo C, Wouldes TA, Cameron LD, Elwood JM. Risk factors for and prevention of human papillomaviruses (HPV), genital warts and cervical cancer. Journal of Infection (2013) 66, 207e217
  7. Carozzi FM. Le basi biologiche dei vaccine per il papillomavirus umano (Hpv). Epidemiologia e Prevenzione, 2007; 31(2):12-19.
  8. Frazer IH, Cox JT, Mayeaux EJ et al. Advances in prevention of cervical cancer and other human papillomavirus-related diseases. Pediatr Infect Dis J 2006;25:S65-81.
  9. Baseman JG, Koutsky LA. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 2005; 32S:S16-S24.
  10. Ronco G. Epidemiologia dell’infezione genitale da Hpv e delle sue complicazioni e utilizzo della ricerca molecolare per lo screening del cancro del collo dell’utero. Epidemiologia e Prevenzione, 2007; 31(2):6-10.
  11. Istituto Superiore di Sanità. La sorveglianza Passi. Screening Cervicale. Dati nazionali 2014.
  12. Ronco G, Biggeri A, Confortini M et al. Ricerca del DNA di papillomavirus umano (HPV) come test primario per lo screening dei precursori del cancro del collo uterino – HTA Report. Epidemiol Prev 2012; 36 (3-4) suppl 1: e1-72
  13. WHO 2006. Preparing for the introduction of HPV vaccines: policy and programme guidance for countries.
  14. Intesa tra il governo, le Regioni e le Provincie autonome concernente “Strategie per l’offerta attiva del vaccino contro l’infezione da HPV in Italia” del 20 dicembre 2007.
  15. Cristina Giambi (REMI, CNESPS). Stato di avanzamento della campagna vaccinale per l’HPV: dati di copertura vaccinale al 31/12/2014 – Rapporto Semestrale (dati aggiornati di tutte le Regioni).

I vaccini contro Hpv sono composti da proteine purificate da alcuni tipi di Hpv, che formano particelle simil-virali (Vlp, Virus-like Particles) associate a sostanze adiuvanti. Le Vlp mimano il capside virale, ma non contengono materiale genetico dei virus; pertanto sono in grado di indurre una risposta anticorpale specifica per tipo di Hpv, a seconda delle proteine utilizzate, ma non sono in grado di provocare infezioni [1].

Al momento sono disponibili due vaccini preventivi contro Hpv: un  vaccino quadrivalente e un vaccino bivalente, autorizzati in Europa a settembre 2006 e 2007 rispettivamente. Ambedue i vaccini proteggono contro Hpv 16 e Hpv 18, responsabili di circa il 70% dei tumori del collo dell’utero. Il vaccino quadrivalente protegge anche contro Hpv 6 e Hpv 11, responsabili del 90% dei condilomi genitali. Entrambi i vaccini hanno mostrato un certo grado di cross-protezione verso altri tipi oncogeni di Hpv.

A giugno 2015 è stato autorizzato in Europa un nuovo vaccino 9-valente (non ancora in commercio), che oltre a Hpv 6, 11, 16 e 18, protegge contro altri 5 sierotipi oncogeni (1, 33, 45, 52 e 58).

Le schede tecniche dei prodotti sono consultabili sul sito dell’Ema (European Medicine agency, Agenzia europea del farmaco):

Indicazioni

I due vaccini ad oggi disponibili, il vaccino bivalente e il vaccino quadrivalente, sono indicati per la prevenzione delle lesioni genitali precancerose della cervice uterina, della vulva e della vagina e del cancro della cervice uterina causati da Hpv 16 e 18. 

Il vaccino quadrivalente è indicato anche per la prevenzione delle lesioni preinvasive e invasive dell’ano da Hpv 16 e 18 e per la prevenzione dei condilomi acuminati da Hpv 6 e 11.

I vaccini sono indicati a partire dai 9 anni di età. Per entrambi i vaccini dal 2014 la schedula raccomandata consiste nella somministrazione, per via intramuscolare, di due dosi di vaccino a 0 e 6 mesi (con una certa flessibilità della seconda dose) nei soggetti fino a 14 anni per il bivalente e a 13 per il tetravalente. Oltre tale età, sono previste tre dosi: a 0-1-6 mesi e 0-2-6 mesi rispettivamente.

Immunogenicità e persistenza della risposta immunitaria

Entrambi i vaccini si sono dimostrati altamente immunogeni, inducendo una risposta immune in oltre il 90% dei soggetti vaccinati. 

Nei trial clinici di ambedue i vaccini, si osserva che le medie geometriche dei titoli anticorpali indotti dal vaccino sia per Hpv 16 che 18 raggiungono un picco 4 settimane dopo la terza dose; dopo il picco iniziano a diminuire fino a raggiungere un plateau dal 18-24° mese. Pur subendo un brusco calo due anni dopo la vaccinazione, i titoli anticorpali permangono molto più elevati rispetto all’infezione naturale per molti anni [2,3].

Per ambedue i vaccini ci sono studi che indicano la persistenza di anticorpi circa 9 anni dopo la vaccinazione [4,5], pertanto ad oggi non è indicata una dose di richiamo.

A fronte di questa elevata immunogenicità, va ricordato che per i vaccini contro l’Hpv non è stato identificato un correlato sierologico di protezione, cioè un livello minimo anticorpale associato alla protezione contro le lesioni di grado elevato o contro un’infezione persistente associata ai tipi di virus dell’Hpv contenuti nel vaccino.

Dati di efficacia 

Poiché non esiste un correlato sierologico di protezione, è fondamentale dimostrare l’efficacia clinica del vaccino. Negli studi che valutano l’efficacia vaccinale, sono considerati sia end-point clinico-istologici (Neoplasia Intraepiteliale Cervicale – CIN – di grado 2 e 3, Adenocarcinoma In Situ) che virologici (ad esempio le infezioni persistenti).

L’efficacia clinica del vaccino è stata valutata in donne tra 16 e 45 anni e oltre. Nel corso dei trial clinici sono state valutate diverse coorti di soggetti. In generale i risultati sono stati valutati su:

  • una popolazione “ideale” (in accordo con il protocollo dello studio), rappresentata da donne Hpv Dna negative per i tipi contenuti nel vaccino al momento dell’arruolamento (naïve all’infezione da Hpv) e che hanno ricevuto tre dosi di vaccino
  • una popolazione “reale”, rappresentata da donne arruolate indipendentemente dallo stato Hpv (potevano aver avuto una pregressa esposizione ad Hpv) e donne che hanno ricevuto almeno una dose di vaccino.

In generale gli studi condotti per i due vaccini nelle diverse fasce di età hanno mostrato un’efficacia elevata nel prevenire le lesioni precancerose correlate ai tipi contenuti nel vaccino (90-100%) nelle popolazioni “ideali” (che hanno rispettato il protocollo e che non erano infettate dai tipi di Hpv contenuti nel vaccino). L’efficacia si riduce a circa il 50% se si considerano anche le donne infettate con almeno uno dei tipi di Hpv contenuti nel vaccino, e quelle che non avevano completato il ciclo vaccinale (popolazioni “reali”) [6].

Come detto, il vaccino quadrivalente protegge anche contro Hpv 6 e 11, responsabili del 90% dei condilomi genitali. L’efficacia del vaccino quadrivalente nei confronti dei condilomi causati dai tipi contenuti nel vaccino è risultata del 99% nella popolazione naïve.

Sulla base di questi dati l’Oms, al fine garantire la massima efficacia della vaccinazione, ha raccomandato di immunizzare le ragazze prima del debutto sessuale [7], indicando le preadolescenti tra i 9 e i 13 anni di età come target primario della vaccinazione.

Sicurezza

Trial clinici, dati di sorveglianza post-marketing, dati di farmacovigilanza e revisioni sistematiche [6, 8, 9] hanno mostrato un profilo di sicurezza favorevole di ambedue i vaccini. Si stima che ad oggi questi vaccini siano stati usati in oltre 80 milioni di persone nel mondo. 

Una metanalisi che ha incluso sette trial clinici randomizzati controllati sui vaccini per l’Hpv, per un totale di 44.142 donne, ha descritto un buon profilo di sicurezza dei due vaccini [9]. Il sintomo più frequentemente riportato è risultato il dolore al sito di iniezione (riportato dall’83-93% dei vaccinati); mal di testa e affaticamento sono stati i sintomi sistemici più frequentemente riportati (dal 50-60% dei partecipanti). L’elevata frequenza di eventi avversi è giustificata dal disegno degli studi analizzati, che prevedevano il monitoraggio attivo degli eventi avversi attraverso un diario giornaliero per 15-30 giorni dalla vaccinazione. L’incidenza di eventi avversi sistemici ed eventi avversi seri sono risultati essere simili tra i gruppi vaccinati contro l’Hpv e i loro gruppi di controllo nei trial clinici.

Nel 2013 la Global Advisory Committee on Vaccine Safety (Gavs), una commissione di esperti nominata dall’Oms per fornire pareri su questioni legate alla sicurezza dei vaccini, ha effettuato una revisione delle evidenze relative a malattie autoimmunitarie e vaccini contro l’Hpv, con un’attenzione particolare alla sclerosi multipla. La revisione degli studi pubblicati e l’indagine di eventi avversi seri segnalati dopo vaccinazione contro l’Hpv non ha rilevato un aumento del rischio di sviluppare patologie autoimmuni nei soggetti vaccinati [10]. 

Nel periodo giugno-novembre 2015, il Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza dell’Ema ha effettuato una revisione sulla sicurezza dei vaccini anti-Hpv, con particolare attenzione alle rare segnalazioni di due condizioni: la Sindrome da dolore regionale complesso (Crps, una condizione di dolore cronico agli arti) e la Sindrome da tachicardia posturale ortostatica (Pots, una condizione in cui la frequenza cardiaca aumenta in maniera anomala dopo che ci si siede o ci si alza, causando sintomi come vertigini e svenimento, oltre a mal di testa, dolore al torace e debolezza). La revisione conclude che l’evidenza disponibile non supporta una relazione causale tra i vaccini contro l’Hpv e le due condizioni studiate. Le segnalazioni di Crps e Pots dopo vaccinazione Hpv sono coerenti con quanto atteso in questa fascia di età [11].

Non essendo stati effettuati studi specifici in donne in gravidanza, la vaccinazione contro l’Hpv è controindicata in gravidanza. Tuttavia, considerando le gravidanze erroneamente insorte durante gli studi clinici, l’incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite nelle gravide vaccinate è risultata sovrapponibile alle gravide non vaccinate. Le raccomandazioni dell’Acip (Advisory Committee on Immunization Practices) dei Cdc statunitensi riportano che, in caso di vaccinazione in gravidanza, nessun intervento è necessario; tuttavia il completamento del ciclo vaccinale va rimandato a fine gravidanza [12, 13].

Efficacia, immunogenicità e sicurezza nei maschi 

Il vaccino quadrivalente è stato studiato anche nella popolazione maschile, mostrando un buon profilo di sicurezza e immunogenicità. I livelli anticorpali sono risultati più alti nei maschi che nelle femmine.

Nei maschi il vaccino è stato dimostrato essere efficace nella prevenzione del 90% dei condilomi genitali dovuti a tipi di Hpv contenuti nel vaccino.

L’efficacia contro la neoplasia anale intraepiteliale (Ain) da tipi vaccinali è stata studiata in una sottopopolazione di uomini omosessuali, in cui l’incidenza di queste lesioni è circa 7 volte maggiore rispetto agli uomini eterosessuali. Questo ha permesso nel breve termine di avere risultati di efficacia statisticamente significativi  nei confronti delle lesioni precancerose dell’ano (AIN2/3) del 77,5% nella popolazione naïve all’infezione da Hpv[14]. 

Questi risultati hanno portato all’estensione delle indicazioni del vaccino quadrivalente, che da giugno 2014 includono la prevenzione delle lesioni anali precancerose e del cancro anale connessi a particolari ceppi oncogeni di Hpv sia nei maschi che nelle femmine.

Dati di efficacia su campo (effectiveness)

Oggi sono disponibili i primi dati di efficacia su campo (effectiveness) della vaccinazione contro l’Hpv. Prima di tutto è stato dimostrato l’impatto della vaccinazione sull’infezione e sui condilomi anogenitali (in cui il tempo di insorgenza dopo l’infezione da Hpv è di 3-12 mesi). 

Una recente metanalisi [15] ha valutato a livello di popolazione gli effetti dopo l’avvio dei programmi di vaccinazione anti Hpv. Venti studi sono stati identificati, condotti in 9 Paesi a sviluppo avanzato rappresentanti complessivamente più di 140 milioni di anni-persona. Nei Paesi dove la copertura della vaccinazione aveva raggiunto almeno il 50%, fra il periodo pre-vaccinazione e quello post-vaccinazione le infezioni dei tipi Hpv 16 e Hpv 18 erano diminuite significativamente del 68% e i condilomi anogenitali del 61% nelle ragazze di 13-19 anni; nei Paesi con copertura inferiore al 50%, nella stessa fascia di età, si è registrata una riduzione nel 50% e del 14% rispettivamente. Interessante sottolineare che, nei Paesi con copertura superiore al 50%, una significativa riduzione dei condilomi è stata rilevata anche nei maschi con meno di 20 anni e nelle donne di 20-39 anni lasciando ipotizzare una protezione di gregge.

Studi ecologici e studi condotti attraverso record linkage di registri di popolazione (registri di screening e registri vaccinali) condotti in Australia, Danimarca e Scozia hanno recentemente dimostrato l’efficacia della vaccinazione contro l’Hpv anche sulle lesioni cervicali precancerose, sia per il vaccino bivalente che per il vaccino quadrivalente. 

Uno studio di record linkage (tra registri vaccinali e di screening) condotto in Scozia, dove si utilizza il vaccino bivalente dal 2008, ha dimostrato una significativa riduzione delle diagnosi di CIN 1+ in donne di 20-21 anni vaccinate durante una campagna di catch up. In particolare lo studio ha rilevato una riduzione di CIN 1 del 29% (RR adjusted (adj) 0.71, 95% CI 0.58-0.87;P=0.0008), di CIN2 del 50% (RR adj 0.5, 95% CI 0.4-0.63; P<0.0001) e di CIN3 del 55% (RR adj 0.45, 95% CI 0.35-0.58;P<0.0001) nelle donne che avevano ricevuto 3 dosi di vaccino rispetto alle non vaccinate [16].

L’efficacia su campo del vaccino quadrivalente verso le lesioni precancerose è stata dimostrata in alcuni studi condotti in Australia dove la vaccinazione è stata introdotta negli anni 2007-2009, con coperture per ciclo completo del 70%. In particolare dati recentemente pubblicati hanno dimostrato una riduzione di circa il 50% delle CIN 2/3 dopo l’introduzione della vaccinazione in donne con meno di 20 anni: nel complesso nelle ragazze <20 anni l’incidenza è passata da 10,9 casi x 1000 donne screenate prima del 2006 a 5,0 nel 2013 [17].

Conclusioni

Entrambi i vaccini attualmente disponibili hanno dimostrato un’elevata immunogenicità e un ottimo profilo di sicurezza. Nonostante non sia stato definito un correlato di protezione, sono disponibili dati di efficacia clinica che confermano la protezione a lungo termine verso le lesioni precancerose di alto grado. Anche i primi dati di effectiveness confermano quanto osservato nei diversi trial clinici randomizzati condotti nel corso degli anni.

È importante sottolineare che, dal momento che i vaccini disponibili contro l’Hpv non prevengono la totalità delle infezioni da Hpv ad alto rischio, la vaccinazione non sostituisce l’abituale screening del collo dell’utero e quindi le donne devono comunque effettuare il Pap test o l’Hpv test secondo le indicazioni dello screening nazionale. È fondamentale ribadire questo messaggio in occasione della vaccinazione affinché venga chiaramente compreso dalla popolazione.

Riferimenti bibliografici

  1. Kirnbauer R, Booy F, Cheng N et al. Papillomavirus L1 major capsid protein self-assembles into virus-like particles that are highly immunogenic. Prot Nat Acad Sci USA 1992; 89:12180-84.
  2. Olsson S-E, Villa LL, Costa R, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (Hpv) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine. Vaccine 2007; 25:4931-4939.
  3. WHO. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014. Weekly epidemiological record, 2014; 89 (43):465-492 
  4. Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS, Teixeira JC, de Borba PC, Sanchez N, et al. Sustained efficacy, immunogenicity, and safety of the Hpv-16/18 AS04-adjuvanted vaccine. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(8):2147–62
  5. Ferris D, Samakoses R, Block SL, Lazcano-Ponce E, Restrepo JA, Reisinger KS, et al. Long-term Study of a Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine. Pediatrics. 2014;134(3):e657–65. 
  6. WHO Position Paper. Human papillomavirus vaccines. Weekly epidemiological record 2009; 15(84):117-132. 
  7. WHO 2006. Preparing for the introduction of Hpv vaccines: policy and programme guidance for countries.
  8. European Centre for Disease Prevention and Control. Introduction of Hpv vaccines in European Union countries – an update. Stockholm: ECDC; 2012. Available at:
  9. Lu B, Kumar A, Castellsagué X, Giuliano AR. Efficacy and Safety of Prophylactic Vaccines against Cervical Hpv Infection and Diseases among Women: A Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Infectious Diseases 2011, 11:13
  10. WHO. Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 11–12 December 2013. Weekly epidemiological record 2014; 89:53-60.
  11. European Medicine Agency. La revisione conclude che l’evidenza disponibile non supporta una relazione causale tra i vaccini Hpv e CRPS o POTS. EMA/714950/2015 November 2015. 
  12. CDC. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2007; 56(Early Release);1-24
  13. CDC. FDA licensure of bivalent human papillomavirus vaccine (Hpv2, Cervarix) for use in females and updated Hpv vaccination. Recommendations from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2010; 59(20):629.
  14. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. Hpv vaccine against anal Hpv infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2011;365:1576-85. 
  15. Drolet M, Bénard É, Boily MC, et al. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2015;15:565-80.
  16. Pollock KGJ, Kavanagh K, Potts A. et al. reduction of low- and high-grade cevical abnormalities associated with high uptake of the Hpv bivalent vaccine in Scotland. BIC 2014; 1-7
  17. Brotherton JML, Saville AM, May CL, Chappel G, Gertig DM. Human papillomavirus vaccination is changing the epidemiology of high-gade cervical lesions in Australia. Cancer Cause Control 2015.

L’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) raccomanda di includere la vaccinazione contro l’Hpv nei programmi nazionali di immunizzazione poichè la prevenzione del cervicocarcinoma e delle altre patologie correlate all’Hpv rappresenta una priorità di sanità pubblica. L’introduzione deve tenere in considerazione la sostenibilità dell’intervento in termini di aspetti organizzativi ed economici e le valutazioni di costo-efficacia dell’intervento [1,2]. I trial clinici condotti con i due vaccini disponibili (bivalente e quadrivalente) hanno mostrato un’efficacia elevata verso le lesioni precancerose e cancerose del collo dell’utero, superiore al 90% nella popolazione che al momento dell’arruolamento era Hpv Dna negativa per i tipi di Hpv contenuti nel vaccino (naïve). Pertanto, al fine di garantire la massima efficacia della vaccinazione, l’Oms raccomanda di vaccinare prima del debutto sessuale, cioè prima di un’eventuale esposizione all’infezione da Hpv, e ha individuato come target prioritario del programma vaccinale le ragazze pre-adolescenti dai 9 ai 13 anni [1,2]. 

Strategie vaccinali nel mondo

Ad agosto 2014, 58 Paesi (30%) hanno introdotto nei loro programmi nazionali d’immunizzazione la vaccinazione contro l’Hpv nelle ragazze; alcuni di questi anche la vaccinazione dei ragazzi. La maggior parte dei Paesi che hanno introdotto il vaccino appartiene alla Regione delle Americhe, alla Regione Europea e alla Regione del Pacifico Occidentale. Tuttavia l’80% dei tumori della cervice uterina si registra nei Paesi meno sviluppati [2].

Gli Stati Uniti, per primi, in accordo con le raccomandazioni Oms, ad agosto 2006 hanno raccomandato la vaccinazione contro l’Hpv alle bambine tra 9 e 12 anni, con un recupero delle ragazze fino a 26 anni. Nel 2011 gli Usa hanno aggiornato la loro posizione raccomandando la vaccinazione dei maschi di 11-12 anni, con recupero dei ragazzi fino a 21 anni [3].

In Canada, la vaccinazione è stata introdotta nel 2008, con raccomandazione di vaccinare le bambine di 9-13 anni, con recupero fino a 26 anni. A gennaio 2012 la raccomandazione è stata estesa anche ai maschi di 9-13 anni, con recupero fino a 26 anni [4].

In Australia, la vaccinazione delle bambine di 12-13 anni è stata avviata nell’aprile 2008 attraverso le scuole e sono state raggiunte notevoli coperture. È stato inoltre condotto un programma di recupero di 2 anni delle 13-26enni. A febbraio 2013 la raccomandazione è stata estesa ai bambini di 12-13 anni, con 2 anni di catch up per i ragazzi 14-15enni [5]. 

Per quanto riguarda l’Europa, a metà 2015, 26 Stati su 31 (28 Paesi dell’Unione europea più Norvegia, Islanda e Liechtenstein) raccomandavano la vaccinazione contro l’Hpv. Di questi solo i programmi vaccinali di Austria e Liechtenstein includevano la vaccinazione dei maschi [6,7,8].

Strategie vaccinali in Italia

In Italia nel dicembre 2007 è stata formulata un’Intesa Stato-Regioni che raccomandava l’offerta attiva e gratuita della vaccinazione contro l’Hpv alle ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita (dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni) [9]. Sono state scelte, come target primario del programma d’immunizzazione, le bambine nel dodicesimo anno per:

  • garantire la massima efficacia della vaccinazione, rivolgendosi a ragazze prima del debutto sessuale
  • sfruttare la migliore risposta immunitaria al vaccino
  • rivolgersi a ragazze che frequentano la scuola dell’obbligo facilitando sia la comunicazione con le famiglie che l’offerta attiva a gruppi a rischio di deprivazione sociale.

L’Intesa Stato-Regioni lasciava alle Regioni la possibilità di estendere la vaccinazione di ragazze più grandi, proponendo come età di recupero le 18enni e/o le 25enni (sfruttando in questo caso l’accesso al servizio di screening citologico cervicale) [9]. 

Il Piano nazionale di prevenzione vaccinale (Pnpv) 2012-2014 ha confermato le strategie delineate dall’Intesa in termine di target primario e modalità di offerta, ha inserito la vaccinazione contro l’Hpv nell’ambito dei Livelli essenziali di assistenza (Lea) e, alla luce delle difficoltà incontrate nei primi anni di campagna, ha rimodulato gli obiettivi di copertura [10]. 

Il Pnpv 2016-2018 [11], ad oggi in corso di valutazione, propone l’estensione dell’offerta attiva e gratuita della vaccinazione contro l’Hpv a tutti i dodicenni, maschi e femmine.

Strategie vaccinali e coperture nelle Regioni italiane

Le Regioni hanno introdotto la vaccinazione in tempi diversi. Tutte hanno avviato l’offerta attiva e gratuita della vaccinazione contro l’Hpv alle ragazze nel dodicesimo anno di vita entro il 2008. Due Regioni, Basilicata e Valle d’Aosta, hanno precorso i tempi dell’Intesa, avviando la vaccinazione nella seconda metà del 2007. 

Otto Regioni hanno esteso l’offerta attiva e gratuita della vaccinazione ad altre fasce di età oltre alle bambine nel dodicesimo anno di vita. Di queste, 7 Regioni (Valle d’Aosta, Piemonte, Friuli-Venezia Giulia, Marche, Toscana, Liguria, e Puglia) hanno esteso l’offerta attiva del vaccino a una seconda coorte di nascita compresa tra il 15° e 18° anno di vita e la Regione Basilicata a 4 coorti (12enni, 15enni, 18enni e 25enni). 

Nel 2015 le Regioni Liguria, Puglia, Sicilia, Friuli Venezia Giulia, Molise e Veneto hanno esteso l’offerta gratuita e attiva ai maschi nel dodicesimo anno di vita. 

Le Regioni Emilia-Romagna e Friuli Venezia Giulia offrono il vaccino anche agli individui, maschi e femmine, Hiv positivi.

La maggior parte delle Regioni prevede il pagamento agevolato per le fasce di età non oggetto di chiamata attiva.

Per una descrizione dettagliata delle strategie vaccinali, aggiornata ad aprile 2015, è possibile consultare le diapositive “Strategie vaccinali regionali contro l’Hpv. Aggiornamento aprile 2015” (pdf 823 kb).

L’Intesa del 20/12/2007 aveva fissato come obiettivo del programma di immunizzazione per Hpv il raggiungimento di una copertura ≥95%, con un ciclo completo di vaccino, entro i cinque anni dall’inizio del programma di vaccinazione [9]. Viste le difficoltà incontrate, il Pnpv 2012-2014 [10], ha rimodulato l’obiettivo di copertura come segue: «Raggiungimento di coperture vaccinali per ciclo completo di Hpv ≥ 70% nelle dodicenni a partire dalla coorte del 2001, ≥ 80% nelle dodicenni a partire dalla coorte del 2002, ≥ 95% nelle dodicenni a partire dalla coorte del 2003». 

Dopo ben oltre 5 anni dall’avvio del programma di immunizzazione, la copertura vaccinale per ciclo completo di vaccino contro l’Hpv sembra essersi stabilizzata intorno al 71%, senza mostrare l’incremento atteso nelle nuove coorti invitate. I dati di copertura raggiunti sono ancora inferiori rispetto agli obiettivi previsti dal Pnpv. Al 31/12/2014, l’obiettivo del 70% di copertura per ciclo completo di vaccino (obiettivo “a breve termine”) è stato raggiunto in 13 Regioni per la coorte di nascita 1997, 1998 e 2000, in 15 Regioni per la coorte di nascita 1999 e in 9 Regioni per la coorte 2001. Continua, inoltre, a essere evidente una variabilità tra i dati regionali, che contrasta con la necessità di garantire in modo uniforme a tutta la popolazione italiana un uguale diritto di accesso agli interventi di prevenzione vaccinale che rientrano nei Livelli essenziali di assistenza [12]. 

Consulta i dati di copertura vaccinale per Hpv, per Regione e coorte di nascita dall’introduzione della vaccinazione in Italia ad oggi.

La vaccinazione contro l’Hpv nei maschi

I vantaggi dell’estensione della vaccinazione contro l’Hpv ai maschi derivano:

  • dal contributo allo sviluppo dell’immunità di gregge, cioè alla diminuzione della circolazione del virus che andrebbe a ridurre il carico di malattia anche delle donne non vaccinate
  • dalla prevenzione delle lesioni ano-genitali e dei tumori (cancro dell’ano, del pene, del testa collo) maschili correlati all’Hpv
  • dalla protezione dei maschi omosessuali, che non godono dell’immunità indiretta conferita dalle campagne di vaccinazione rivolte alle donne. 

Si calcola che quasi il 30% di tutti i casi di carcinomi Hpv-correlati si verifichino negli uomini. Inoltre, mentre i dati di prevalenza dell’infezione da Hpv nelle donne mostrano due picchi intorno ai 25 e ai 45 anni con una diminuzione nel periodo intermedio, nella popolazione maschile la prevalenza dell’infezione resta elevata per tutta la vita. Quindi i maschi costituiscono un importante serbatoio di virus [13]. 

È necessario anche considerare che non esistono per gli uomini programmi di screening mirati alle patologie Hpv-correlate, che la vaccinazione dei maschi potrebbe ridurre il fardello psicologico delle donne in caso di vaccinazione selettiva e che il passaggio a una strategia universale potrebbe avere un effetto positivo sulle coperture vaccinali.

Il vaccino quadrivalente ha mostrato una buona immunogenicità, efficacia e sicurezza nei maschi (vedi sezione “vaccini disponibili”). 

I dubbi principali che alimentano la discussione sull’estensione della vaccinazione ai maschi sono legati alla costo-efficacia di questo intervento.

Una revisione della letteratura pubblicata dall’Ecdc nel 2012 [6], conclude che, sebbene l’estensione della vaccinazione ai ragazzi possa essere vantaggiosa per entrambi i sessi, tale azione non sembra essere costo-efficace. La maggior parte delle analisi di costo-efficacia analizzate concludevano che è molto più costo-efficace migliorare le coperture vaccinali nelle donne piuttosto che introdurre la vaccinazione universale dei maschi. Gli omosessuali (più suscettibili rispetto alla popolazione generale maschile a sviluppare il cancro anale correlato all’Hpv) hanno un beneficio individuale maggiore da questa vaccinazione rispetto alla popolazione generale maschile e potrebbero beneficiare di campagne mirate di vaccinazione per l’Hpv. 

Anche l’Oms, nel Position Paper sui vaccini Hpv di ottobre 2014 [2] conclude che la vaccinazione dei maschi non è raccomandata come priorità, soprattutto nei Paesi a risorse limitate, poiché le evidenze disponibili mostrano che la principale priorità dovrebbe essere la riduzione del cancro della cervice attraverso la tempestiva immunizzazione delle giovani donne e il raggiungimento in questo target di alte coperture per tutte le dosi.

Tuttavia occorre sottolineare che gli studi e i modelli più recenti, che hanno tenuto conto di altri parametri, quali l’impatto su tutte le patologie Hpv-correlate (non solo sul cancro cervicale), la copertura vaccinale delle coorti femminili, il prezzo del vaccino (notevolmente ridotto) e l’introduzione della schedula a due dosi, hanno notevolmente migliorato il profilo di costo-efficacia dell’introduzione della vaccinazione contro l’Hpv nei maschi.

Come sopra menzionato, la raccomandazione di vaccinare i maschi è stata già introdotta in Usa (2011), Canada (2012), Australia (2013). In Europa, la raccomandazione di vaccinare i maschi è stata adottata in Austria e Liechtenstein. In Italia nel 2015 sei Regioni hanno esteso la vaccinazione ai maschi. Il Pnpv 2016-2018, ad oggi in fase di valutazione, propone l’introduzione della vaccinazione universale [11].

Riferimenti bibliografici

  1. WHO 2006. Preparing for the introduction of Hpv vaccines: policy and programme guidance for countries.
  2. WHO. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014. Weekly epidemiological record, 2014; 89 (43):465-492 
  3. Centers for Disease Control and Prevention. Human Papillomavirus Vaccination. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report 2014; 63(5). 
  4. Canadian Immunization Committee. Recommendations for Human Papillomavirus Immunization Programs. 2013.
  5. Australian Government Department of Health. Immunise Australia Program – Human Papillomavirus (Hpv). 2013. (Accessed 9 May 2013).
  6. European Centre for Disease Prevention and Control. Introduction of Hpv vaccines in EU countries – an update. Stockholm: ECDC; 2012.
  7. ECDC. Hpv vaccination in EU countries: review of new evidence. April 2014. 
  8. ECDC. Vaccine schedule.
  9. Intesa tra il governo, le Regioni e le Provincie autonome concernente “Strategie per l’offerta attiva del vaccino contro l’infezione da Hpv in Italia” del 20 dicembre 2007.
  10. Intesa tra il Governo, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano sul documento recante “Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2012-2014”. Intesa ai sensi dell’articolo 8, comma 6, della legge 5 giugno 2003, n. 131. Disponibile su:
  11. Ministero della Salute. Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale PNPV 2016-2018. 17/10/2015.
  12. Cristina Giambi. (Reparto di Epidemiologia di Malattie Infettive del CNESPS, ISS). Stato di avanzamento della campagna vaccinale per l’Hpv: dati di copertura vaccinale al 31/12/2014 – Rapporto semestrale (dati aggiornati di tutte le Regioni). 
  13. Audisio RA, Icardi G, Isidori AM, et al.. La vaccinazione anti-Hpv universale: valore sociale, sanitario ed economico a supporto delle decisioni di sanità pubblica. Il Sole 24-ore Sanità, 2-8 dicembre 2014, pagg. 1-48

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