AUTORI:
Teresa D’Agostino, Eliana Ciccone
Anno 9 n. 92 APRILE 2026 – ISSN 2612 4947
L’obiettivo dell’oncologia moderna, è quello di individuare le caratteristiche del cancro che colpisce la singola persona e costruire la strategia di trattamento migliore per ognuno. Ogni paziente presenta caratteristiche che lo differenziano dagli altri e deve essere curato con una terapia il più possibile personalizzata e su misura.
Il modello istologico, fino a oggi, ha governato la ricerca clinica in oncologia, le decisioni regolatorie e la pratica clinica. Il punto di partenza di tale modello, è rappresentato dalla localizzazione del tumore, a cui seguono l’esame istologico, la scelta del farmaco e l’indicazione terapeutica.
La recente approvazione di molecole con indicazione cosiddetta agnostica sta portando all’affermazione di un nuovo modello, definito mutazionale, il punto chiave è rappresentato dalla profilazione genomica, cioè dall’individuazione delle mutazioni o delle alterazioni molecolari che giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo delle neoplasie, da qui deriva la scelta del farmaco e l’indicazione terapeutica, indipendentemente dalla sede del tumore, dall’età e dal sesso del paziente.
La teoria mutazionale sull’origine del cancro prevede che i tumori si generino, progrediscano e si diffondano nell’organismo per accumulo di mutazioni genetiche. Le mutazioni che svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo delle neoplasie sono definite “driver”.
I principali geni coinvolti nello sviluppo del cancro appartengono a due categorie, gli oncogeni e i geni oncosoppressori. Per oncogene si intende una sequenza codificante del DNA che, se anomala, provoca un aumento della funzionalità della proteina codificata; quelli più conosciuti sono RAS e EGFR. I geni oncosoppressori codificano proteine che controllano la divisione cellulare, i processi di riparazione dei danni al DNA e l’apoptosi, tipici esempi sono p53 e i geni della famiglia BRCA. Lo scopo è quello di individuare il ‘driver’, trattare con farmaci specifici che impediscono la crescita della cellula tumorale e portarla a morire rapidamente.
Il paziente eleggibile al trattamento con farmaci agnostici, è colui che presenta alterazioni molecolari a livello del tumore, riconoscibili attraverso test diagnostici di sequenziamento genico di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS).
Questi test forniscono una visione completa di un ampio numero di geni, così come le loro alterazioni, si può effettuare direttamente sul tessuto tumorale asportato oppure, in alcuni casi, su un campione di sangue, in tal caso si parla di biopsia liquida e si prosegue con l’interpretazione dei dati ottenuti. In tal caso, si fa ricorso ad un team multidisciplinare identificato come: Tumor Board Molecolare (TBM), con l’obiettivo di discutere e gestire collegialmente la complessità di alcuni casi clinici e proporre la strategia terapeutica più adeguata sulla base dei farmaci attivi disponibili, così come riportato nelle “Raccomandazioni 2020 sui Farmaci Agnostici” e nelle “Raccomandazioni 2020 Tumor Board Molecolare”.
In Italia, al momento, sono disponibili due medicinali agnostici rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN): larotrectinib ed entrectinib, entrambi indicati per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da neoplasie in fase avanzata, che presentino l’anomalia genetica chiamata fusione dei geni del recettore tirosin-chinasico neurotrofico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK), e che non abbiano la possibilità di essere sottoposti ad altri trattamenti o con malattia locale avanzata, metastatica che non dispongono di opzioni terapeutiche soddisfacenti o nei casi in cui la resezione chirurgica possa determinare invalidità severa. Pertanto, permettono di trattare diversi tumori solidi (polmone, seno, colon, ecc.) che condividono la stessa mutazione genetica, come NTRK, ROS1 o l’instabilità dei microsatelliti.
Larotrectinib disponibile in capsule e soluzione orale, la dose raccomandata è di 100 mg due volte al giorno, ha un rapido assorbimento, con un tempo di picco plasmatico di circa 1 ora ed è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4.
Entrectinib somministrato per via orale, presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e una buona capacità di superare la barriera emato-encefalica, utile per metastasi cerebrali. Essendo metabolizzato dal CYP3A4, può essere soggetto a interazioni con induttori o inibitori di tale enzima. Entrambi i farmaci rappresentano terapie mirate con farmacocinetica lineare che ne consente un’agevole somministrazione orale continua, migliorando l’aderenza terapeutica rispetto alle chemioterapie tradizionali. Inoltre, sono entarmbi rimborsati dall’AIFA.
In conclusione l’introduzione di questi nuovi farmaci è un approccio di precisione che supera il modello tradizionale e rappresenta una svolta innovativa nell’oncologia, permettendo di trattare tumori rari e in stato avanzato.