Oltre alla psoriasi il farmaco è stato approvato anche per l’artrite psoriasica e ha ottenuto la rimborsabilità dal Servizio Sanitario Nazionale
Ixekizumab, anticorpo monoclonale IgG4 che si lega in modo selettivo alla citochina interleuchina-17A e ne inibisce l’interazione con il recettore dell’IL-17. Si ampliano così le possibilità a disposizione di reumatologi e dermatologi e aumentano le speranze di tutti quei pazienti che non hanno una risposta adeguata ai farmaci già disponibili.
Divisione di reumatologia, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimora, MD, USA; 2 Centro di ricerca sulla malattia di Lyme, Scuola di medicina della Johns Hopkins University, Baltimora, MD, USA; 3 Programma per l’artrite psoriasica, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimora, MD, USA
Corrispondenza: Ana-Maria Orbai
Johns Hopkins Division of Rheumatology, 5200 Eastern Avenue, MFL Center Tower Suite 4100, Baltimora, MD,
Obiettivo:Ixekizumab è un anticorpo monoclonale mirato all’IL-17A e autorizzato per psoriasi, artrite psoriasica (PsA) e spondiloartrite assiale. Gli obiettivi della revisione erano riassumere: 1) la sicurezza di ixekizumab nelle persone con PsA, 2) l’efficacia di ixekizumab da studi randomizzati controllati di Fase III e 3) i fenotipi di PsA dei partecipanti allo studio di ixekizumab.
Metodi: Abbiamo condotto una ricerca in PubMed limitata a studi randomizzati e controllati di fase III (RCT) e corrispondenti studi di estensione a lungo termine in cui l’intervento era il trattamento con ixekizumab in una popolazione con PsA.
Risultati:Abbiamo identificato 17 pubblicazioni e 13 hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Le reazioni al sito di iniezione (ISR) e le reazioni allergiche si sono verificate fino al 25,3% e 6,2% rispettivamente con ixekizumab e 4,5% e 1,85, rispettivamente, con placebo. L’ISR si è verificata nel 9,5–10,6% a 24 e 52 settimane con ixekizumab rispetto al 3,2–3,5% con adalimumab (p <0,01) nella PsA naïve ai biologici. Eventi avversi gravi a 24 settimane si sono verificati nell’8,5% con adalimumab rispetto al 3,5% con ixekizumab (p = 0,02) e a 52 settimane in 12,45 con adalimumab e 4,25 con ixekizumab (p <0,01). Ixekizumab ha avuto un’efficacia simile ad adalimumab in tutti i domini di PsA muscolo-scheletrico, sintomi e risultati riportati dai pazienti e ha superato adalimumab negli esiti della psoriasi, nonché tutti gli esiti combinati muscolo-scheletrici e psoriasici. La popolazione del soggetto dello studio era prevalentemente bianca, uomini-donne equilibrati, BMI alla soglia dell’obesità, aveva in media una durata di 7 anni di PsA e una durata di 15 anni di psoriasi. L’attività della malattia era elevata con 7/66 articolazioni gonfie, 13/68 articolazioni dolenti, 55% di entesite, dattilite variabile (12-51%) e psoriasi attiva in > 92%.
Conclusione: il trattamento con ixekizumab nella PsA è stato associato a un rischio statisticamente significativo di reazioni al sito di iniezione rispetto al placebo o adalimumab. Ixekizumab ha avuto un numero statisticamente significativo di eventi avversi gravi rispetto ad adalimumab. Ixekizumab ha dimostrato efficacia per tutti i domini di attività della malattia PsA e per rallentare la progressione radiografica della malattia. Il principale difetto del programma ixekizumab PsA è la mancanza di rappresentanza dei partecipanti allo studio afroamericani.
Parole chiave: ixekizumab, artrite psoriasica, inibitore dell’interleuchina-17, studi clinici, terapia biologica
Introduzione
L’artrite psoriasica è un’artrite infiammatoria caratterizzata dalla sua associazione con la malattia della pelle psoriasi e manifestazioni specifiche della malattia tra cui entesite, dattilite e spondiloartrite assiale. Più modelli di artrite psoriasica emergono sulla base di combinazioni di queste manifestazioni, portando all’eterogeneità della malattia nella presentazione e nei risultati. 1
La selezione del trattamento nella PsA è guidata da diverse considerazioni, 2-4 tra cui 1) attività della malattia e ampiezza dei domini coinvolti, 2) esistenza di un danno precedente (un segno di gravità della malattia), 3) fenotipi clinici come assiale o entesite predominante malattia, 4) precedente esperienza di trattamento (la PsA è considerata più difficile da trattare man mano che i pazienti avanzano ai trattamenti successivi), 5) comorbidità, 6) preferenza del paziente e, cosa importante, 7) disponibilità del trattamento. Il trattamento per la PsA è cronico e gli individui con PsA hanno spesso comorbilità, 5 rendendo la sicurezza un obiettivo importante, oltre all’efficacia, per qualsiasi trattamento preso in considerazione.
Ixekizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che lega selettivamente l’interleuchina 17A (IL-17A) prevenendone l’interazione con il recettore IL-17. Ixekizumab è etichettato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento della psoriasi (anche nei bambini di età pari o superiore a sei anni), dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante e della spondiloartrite assiale non radiografica. 6 Specificamente per il trattamento della PsA, ixekizumab è stato studiato in due studi randomizzati e controllati di fase III (RCT), uno ciascuno in popolazioni naïve ai biologici e in popolazioni con esperienza di inibitori del TNF e uno studio in aperto, in cieco, testa a testa confrontando ixekizumab con adalimumab 7 in persone naïve ai biologici con PsA.
Razionale, meccanismo d’azione e farmacocinetica
La molecola IL-17A e il recettore IL-17 sono stati scoperti rispettivamente nel 1993 e nel 1995 e hanno stimolato la consapevolezza del loro ruolo nella malattia autoimmune umana e la successiva caratterizzazione di un nuovo tipo di linfociti T helper, le cellule CD4+Th17. Più recentemente, sono state caratterizzate numerose cellule immunitarie aggiuntive con una firma di citochine IL-17, comprese le cellule T immunitarie innate (cellule T gamma delta, cellule natural killer, cellule linfoidi innate del gruppo 3/ILC3), cellule del lignaggio mieloide inclusi neutrofili e microglia e cellule T di memoria residenti nei tessuti. Sebbene la segnalazione immunologica attraverso i membri della famiglia delle citochine IL-17 sia compresa in modo incompleto, è stato suggerito che le citochine IL-17 operino all’interfaccia dell’immunità innata e adattativa e abbiano una grande importanza nella salute e nella malattia umana. 8, 9 Esiste un ruolo omeostatico per IL-17 nella salute, che include il reclutamento dei neutrofili e la difesa dell’ospite, il mantenimento delle funzioni di barriera epiteliale nella pelle e nella mucosa/intestino, la guarigione delle ferite, la proliferazione epiteliale, il metabolismo, compresa la termogenesi e la regolazione adiposa, e equilibrio del microbiota. 9 , 10 Tuttavia, in condizioni di infiammazione cronica, la segnalazione di IL-17 può mediare e amplificare le risposte patologiche, portando o potenziando l’autoimmunità, la tumorigenesi e il rimodellamento dei tessuti. Ad oggi, IL-17 è stato implicato nella psoriasi, artrite psoriasica, 11-15 artrite reumatoide, 16 tumorigenesi, 17 , 18erosione ossea, rimodellamento tissutale patologico e neurodegenerazione. 9
La modulazione della segnalazione dell’IL-17 negli stati patologici ha portato a risultati terapeutici senza precedenti con gli inibitori dell’IL-17A ixekizumab e secukinumab nella psoriasi, superando di gran lunga l’inibizione del TNF, 19 e fornendo ulteriori opzioni terapeutiche nella PsA e nella spondiloartrite. Nella PsA, l’inibizione dell’IL-17A era buona quanto l’inibizione del TNF standard per la malattia muscoloscheletrica infiammatoria attiva (inclusi artrite, entesite, dattilite, segni della malattia, sintomi ed esiti riportati dai pazienti) in due studi clinici testa a testa . 7 , 20
Ixekizumab è un IgG4 umanizzato con il 98,2% della molecola contenente sequenze germinali umane. Ha una mutazione ingegnerizzata da serina a prolina nella regione del cardine della catena pesante, per prevenire la formazione di metà anticorpo. Ixekizumab ha una bassa capacità di legame per i recettori gamma Fc o i componenti del sistema del complemento, il che rende improbabile che causi qualsiasi attivazione immunitaria. Al centro del suo meccanismo d’azione terapeutico, ixekizumab ha un’elevata affinità di legame per l’IL-17A umana, prevenendo l’interazione con il recettore dell’IL-17RA e la segnalazione a valle. 21
Ixekizumab viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. Il regime di dosaggio indicato negli adulti con PsA o spondilite anchilosante consiste in una dose iniziale di carico di 180 mg seguita da 80 mg ogni 4 settimane. Nella spondiloartrite non radiografica, non esiste una dose di carico iniziale, mentre il mantenimento è lo stesso della PsA. Al contrario, per la psoriasi a placche moderata e grave, c’è un “carico” intermedio con ixekizumab 80 mg ogni 2 settimane per 12 settimane, tra la dose di carico iniziale di 160 mg e la dose di mantenimento finale di 80 mg ogni 4 settimane. Le concentrazioni sieriche di picco di ixekizumab sono state osservate il giorno 4 dopo la dose di carico di 160 mg. Le concentrazioni sieriche allo stato stazionario sono state raggiunte 8 settimane dopo la dose di carico con una somministrazione ogni 2 settimane (indicazione di psoriasi) e 10 settimane dopo il passaggio dal mantenimento ogni 2 settimane a ogni 4 settimane. La biodisponibilità dopo l’iniezione sottocutanea variava dal 60% all’81% nella psoriasi ed era maggiore tramite l’iniezione nella coscia rispetto all’addome. La clearance e il volume di distribuzione aumentavano all’aumentare del peso corporeo. La frequenza degli anticorpi anti-farmaco ixekizumab nella PsA era dell’11% a 52 settimane di trattamento, mentre la frequenza degli anticorpi neutralizzanti era dell’8%.6
Identificazione di studi randomizzati controllati di fase III (RCT) di Ixekizumab in PsA
Abbiamo eseguito una ricerca PubMed con i termini di ricerca “ixekizumab” e “artrite psoriasica” e limiti di “studi clinici”. La ricerca ha recuperato 17 pubblicazioni di cui quattro sono state escluse (due studi dermatologici, uno studio sui biomarcatori e uno studio che non riportava risultati di efficacia primaria). Sono state incluse tredici pubblicazioni: due rapporti primari di RCT cardine con ixekizumab; 22 , 23 un report primario di uno studio testa a testa controllato con ixekizumab e adalimumab in aperto; 7 due analisi degli esiti dei pazienti fino alla fine del periodo RCT controllato con placebo; 24 , 25 e otto analisi di efficacia e sicurezza a lungo termine dell’ixekizumab RCT e dei set di dati di studi in aperto. 26–33
Ixekizumab Sicurezza
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento valutati includevano: decessi; infezioni: eventuali infezioni, candidosi, candidosi esofagea, infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, sinusite, bronchite, polmonite da pneumocystis, infezioni del tratto urinario da tubercolosi attiva e latente; tossicità d’organo: citopenia, tossicità epatica, malattia polmonare interstiziale; malattia infiammatoria intestinale; malignità; eventi cerebro-cardiovascolari ed eventi cardiovascolari acuti maggiori; depressione; tollerabilità: reazioni al sito di iniezione e reazioni allergiche e di ipersensibilità.
I risultati fino a 24 settimane dagli studi SPIRIT-P1 e P2 sono riassunti nella Tabella 1 . Fino a 24 settimane non si sono verificati decessi, eventi avversi cardiovascolari maggiori, malattie infiammatorie intestinali, malattie polmonari interstiziali, polmonite da pneumocisti e tubercolosi attiva o latente. 22 , 23 , 33Nello studio SPIRIT-P1, la totalità dei TEAE per ciascun braccio di trattamento attivo è risultata statisticamente significativa più alta rispetto al placebo (ixekizumab 80 mg ogni 2 settimane o ogni 4 settimane: 66–67% rispetto al placebo 47%, p </= 0,01; adalimumab 40 mg ogni 2 settimane: 64% contro placebo 47%, p=/<0,025). Si è verificato un verificarsi significativamente più frequente di reazioni al sito di iniezione e reazioni allergiche con la somministrazione di ixekizumab (fino al 25,33% e 6,2% rispettivamente con ixekizumab ogni 2 settimane) rispetto al placebo (rispettivamente 4,5% e 1,85). L’eccesso di sito di iniezione e le reazioni allergiche erano statisticamente significative con ixekizumab rispetto al placebo in ciascuno studio separatamente sia per la popolazione biologica naïve con PsA che per la popolazione con esperienza di TNFi, mentre i tassi di adalimumab erano paragonabili al placebo (vedere Tabella 1 ).
Trattamento degli eventi avversi emergenti con ixekizumab e placebo nelle 24 settimane in persone con artrite psoriasica naïve biologica o con esperienza di TNFi
Ixekizumab, confrontato direttamente con adalimumab a 24 settimane e poi a 52 settimane, ha mostrato che i TEAE erano simili ai precedenti. Le differenze tra le proporzioni di eventuali eventi avversi nei gruppi di intervento ixekizumab e adalimumab non erano statisticamente significative nello studio testa a testa, ad eccezione di più TEAE con ixekizumab entro la settimana 24 (69,6% contro 61,1%, p = 0,04) senza differenze alla settimana 52, eventi avversi più gravi con adalimumab significativi sia a 24 che a 52 settimane (8,5% contro 3,5%, p = 0,02; e 12,4% contro 4,2%, p < 0,01) e reazioni al sito di iniezione significativamente maggiori con ixekizumab rispetto ad adalimumab a 24 e 52 settimane (9,5% contro 3,2%, p <0,01; e 10,6% contro 3,5%, p <0,01) (i valori p calcolati utilizzando il test esatto di Fisher per il confronto delle proporzioni erano tutti maggiori di 0,05) (vedere Tabella 2). Alimentare lo studio per rilevare le differenze tra le occorrenze di TEAE avrebbe richiesto una dimensione del campione molto più ampia.
Trattamento degli eventi avversi emergenti con Ixekizumab o Adalimumab durante 24 settimane in persone con artrite psoriasica naïve biologica (SPIRIT-H2H) 7 , 31
Le analisi di sicurezza in PsA, fino a 3 anni in una popolazione di 1118 soggetti con PsA esposti a ixekizumab hanno utilizzato la stima dei tassi di incidenza per anno persona per 100 anno persona (PY). 33 Un calcolo di frequenza/prevalenza è rappresentato nella Tabella 3 e include tutti gli eventi segnalati. 33
Trattamento degli eventi avversi emergenti in 1118 persone con PsA esposte a ixekizumab per un massimo di 3 anni
Efficacia utilizzando i domini GRAPPA-OMERACT
L’efficacia nell’artrite psoriasica è meglio compresa e applicata a scenari clinici utilizzando il set di domini di base GRAPPA-OMERACT dettagliato, a causa dell’eterogeneità della malattia e del coinvolgimento multi-dominio. 2 , 34 Tuttavia, come richiesto dalla FDA, è riportato come risposte ACR composite 20 , 22 , 23 , 31 che vengono poi integrate riportando l’efficacia per ulteriori domini specifici della malattia psoriasica: dattilite, entesite, psoriasi e sintomo e vita misure di impatto. 35 I dati di efficacia primaria sono evidenziati nella Tabella 4 per la PsA naïve ai biologici e nella Tabella 5 per la PsA con esperienza di TNFi.
Efficacia di Ixekizumab nell’artrite psoriasica naïve biologica (SPIRIT-P1, SPIRIT-H2H)
Efficacia di Ixekizumab nell’artrite psoriasica con esperienza di TNFi (SPIRIT-P2)
Risposte ACR20
In particolare, nella PsA naïve biologica (SPIRIT-P1), le risposte ACR20 a 24 settimane con dosi di ixekizumab 80 mg ogni 4 settimane o ogni 2 settimane variavano dal 57,9% al 62,1% rispetto al 30,2% nel braccio placebo (p <0,001) ed erano paragonabili alle risposte ACR20 del 57,4% nel braccio di controllo attivo trattato con adalimumab 40 mg ogni 2 settimane (confronto diretto non potenziato, p-value di adalimumab vs placebo <0,001). 23 Nel confronto diretto tra ixekizumab e adalimumab, le risposte ACR20 non erano statisticamente diverse, ottenute alla settimana 24 dal 68,9% con ixekizumab e dal 72,1% con adalimumab nello studio SPIRIT-H2H. 7
Al contrario, negli individui con PsA precedentemente trattati con TNFi, le risposte ACR20 a 24 settimane erano di circa 10 punti percentuali inferiori rispetto a PsA naïve ai biologici, come mostrato nello studio SPIRIT-P2: 48-53% contro 19% nel braccio placebo ( p < 0,0001). 22 Va notato che anche la risposta al placebo era inferiore nei partecipanti con esperienza di TNFi. A 52 settimane, le risposte ACR20 erano simili tra i pazienti con PsA naïve ai biologici (67-70%) 26 e quelli con esperienza di TNFi (75-84%). 29
Risposte ACR50
Nel trattamento biologico naïve PsA ixekizumab ha prodotto tra il 40,2% e il 46,6% di risposte ACR50 rispetto al 15,1% con il placebo (p <0,001), mentre il controllo attivo adalimumab ha prodotto una risposta ACR50 del 38,6% (p <0,001 rispetto al placebo). 23 SPIRIT H2H, che è stato potenziato per rilevare una differenza nelle risposte combinate ACR50+PASI100 tra i due bracci di trattamento attivo, ha riportato tassi di risposta ACR50 superiori di circa il 10% rispetto a SPIRIT-P1: ACR50 ottenuto del 50,5% assumendo ixekizumab 80 mg ogni 4 settimane , che non era statisticamente diverso dal 46,6% nel braccio di adalimumab 40 mg ogni 2 settimane. Prendendo l’outcome primario combinato della risposta ACR50+PASI100, questo è stato raggiunto dal 36% dei partecipanti trattati con ixekizumab rispetto al 27,9% dei partecipanti trattati con adalimumab con un valore p significativo di 0,036. 7 Va notato che l’endpoint combinato di ACR50+PASI100 non è stato convalidato come risultato di PsA.
Nella PsA con esperienza di TNFi, sono state osservate risposte ACR50 in circa un terzo dei partecipanti (33-35%) su ixekizumab rispetto al 5% nel braccio placebo (valore p <0,001). 22 Al follow-up di 52 settimane, senza braccio di controllo disponibile, poiché quei pazienti sono passati ai bracci di trattamento alla fine del doppio cieco, il 40,6-53,4% dei pazienti con esperienza di TNF ha mantenuto l’ACR50, 29 simile con risultati ottenuti nel PsA biologico-naïve (48,9-52,9%). 26
Risposte ACR70
A 24 settimane i tassi di risposta ACR70 erano del 23,4-34% con dosi di ixekizumab e del 25,7% con adalimumab, rispetto al 5,7% con placebo in pazienti affetti da PsA naïve ai biologici (p <0,001). 23 In SPIRIT-H2H, si sono verificate risposte ACR70 simili a 24 settimane con ixekizumab e adalimumab (31,8% vs 25,8%, p = 0,11). 7 Nella PsA con esperienza di TNFi, i tassi di risposta ACR70 erano del 12-22% con dosi di ixekizumab rispetto all’assenza di risposta ACR70 nel braccio placebo (valore p <0,0001). 22
A 52 settimane, le risposte ACR70 erano del 34-35% nella PsA naïve biologica, 26 mentre nella PsA TNFi con esperienza, le risposte ACR70 erano complessivamente mantenute al 20-32% con ixekizumab. 29
Artrite
Le traiettorie di conteggio congiunte, sfortunatamente, non devono essere riportate separatamente e pertanto mancano nei rapporti degli studi clinici. Le soglie del 20/50/70% delle risposte nel 66/68 conteggi delle articolazioni dolenti e gonfie sono implicite nelle risposte ACR esaminate sopra. Non è stata definita una definizione del responder/miglioramento clinicamente importante minimo nella conta delle articolazioni gonfie/dolci a livello individuale che impedisca la segnalazione di un miglioramento significativo a livello del paziente nell’artrite.
Raramente viene segnalata la risoluzione della conta articolare (miglioramento del 100%), sebbene clinicamente rilevante e importante per i pazienti. Sembra essere meno rigoroso di ACR70 per la conta delle articolazioni gonfie, il contrario è vero per la conta delle articolazioni dolenti, specialmente nella PsA con esperienza biologica. 36 , 37 La risoluzione della conta delle articolazioni dolenti/gonfie non è stata segnalata con ixekizumab.
Entesite
In pazienti naïve biologici, la risoluzione dell’entesite (indice di entesite di Leeds/LEI=0) è stata riportata anche a 12 settimane (prima dell’endpoint pre-specificato di 24 settimane) ed è stata del 27,9% con ixekizumab ogni 4 settimane, che non era statisticamente significativa rispetto al 28,1% di risoluzione nel braccio placebo; tuttavia, a 12 settimane, la risoluzione dell’entesite si è verificata nel 47,4% con ixekizumab ogni 2 settimane (p <0,01 rispetto al placebo). 23A 24 settimane (linea temporale dell’esito primario pre-specificata), entrambi i bracci di trattamento con ixekizumab hanno mostrato un miglioramento significativo dell’entesite con una risoluzione del 42,6% (ixekizumab ogni 4 settimane, p <0,01) e una risoluzione del 38,6% (ixekizumab ogni 2 settimane, p <0,025), rispetto a placebo 19,3%. Il braccio di controllo attivo trattato con adalimumab ha ottenuto una risoluzione dell’entesite del 33,3%, che non era significativa rispetto al placebo. 23
C’è stato il mantenimento delle risposte di entesite a 52 settimane (51,3% e 42,6%, rispettivamente). 26 Confrontando testa a testa con adalimumab, in una popolazione biologica naïve, non c’era differenza nella risoluzione dell’entesite da LEI a 24 o 52 settimane. La risoluzione determinata dall’indice di entesite SPARCC si è verificata più spesso con ixekizumab che con adalimumab a 24 settimane (56,6% vs 45%, p=0,019), sebbene non vi fosse alcuna differenza a 52 settimane. 7 , 31
Nei pazienti con esperienza di TNFi, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nella risoluzione dell’entesite rispetto al placebo con entrambi i regimi di trattamento con ixekizumab a 24 settimane. 22 A 52 settimane, la risoluzione dell’entesite è stata riportata nel 64,5% e nel 53,4%. 29 In un’analisi post-hoc della risoluzione dell’entesite con ixekizumab nella popolazione combinata naïve ed esperta di TNFi, la risoluzione in ciascun sito LEI variava dal 45% al 49%. 24
In sintesi, i dati di due studi controllati (P1 e H2H) dimostrano due punti pratici: 1) in una popolazione biologica naïve con PsA con entesite attiva, l’inibizione dell’IL-17 con ixekizumab può essere più vantaggiosa rispetto all’inibizione del TNF con adalimumab e 2) in una popolazione biologica naïve con PsA con entesite attiva e concomitante psoriasi da moderata a grave, la scelta del regime di dosaggio dermatologico di ixekizumab rispetto al regime di PsA può portare a una risoluzione più rapida dell’entesite.
Dattilite
Nella PsA naïve biologica, non c’era differenza nella risoluzione della dattilite (LDI-B=0) all’analisi delle prime 12 settimane con entrambi i regimi di ixekizumab, correlata a un alto tasso di risoluzione (53,6%) nel braccio placebo; tuttavia, la variazione media di LDI-B è stata significativa rispetto al placebo (-36,3) con ixekizumab ogni 4 settimane (-72,8, p <0,001) e ogni 2 settimane (-63,9, p <0,05). A 24 settimane, la risoluzione della dattilite era più probabile con entrambi i bracci di trattamento con ixekizumab (79,5% e 76,9%, entrambi p < 0,001 contro placebo 25%) 23 ed è stata mantenuta a 52 settimane (81,1% e 75%, rispettivamente). 26 Confrontando testa a testa con adalimumab, non c’era differenza nella risoluzione della dattilite con ixekizumab a 24 o 52 settimane (88,1% contro 93,1% e 83,35 contro 81%). 7 ,31
A 24 settimane in PsA con esperienza di TNFi, la risoluzione della dattilite si è verificata più frequentemente con ixekizumab ogni 4 settimane (75%, p = 0,003) o ixekizumab ogni 2 settimane (50%, p = 0,06) rispetto al placebo (21%). La variazione media del punteggio LDI-B non era statisticamente significativa in nessuno dei due bracci (-34,7 e -32,1), poiché una riduzione simile è stata riportata nel braccio placebo (-36,2). 22
In un’analisi integrata post-hoc rispetto al placebo a 24 settimane, si è verificata una risoluzione della dattilite nel 78% con ixekizumab ogni 4 settimane e nel 65% con ixekizumab ogni 2 settimane rispetto al 24% con placebo (valori p nominali rispetto al placebo <0,001). 24
Sintomi della colonna vertebrale
Il questionario BASDAI è stato riportato nella PsA con esperienza di TNFi nei miglioramenti medi erano significativi e maggiori rispetto al placebo. 30 Ciò è difficile da interpretare poiché la prevalenza della malattia assiale non è stata rilevata ed è noto che il BASDAI migliora sia nella PsA assiale che periferica. Tuttavia, ixekizumab ha un’etichetta approvata per il trattamento sia della spondiloartrite assiale che della spondilite anchilosante accertata, sulla base dell’efficacia in queste malattie.
Attività delle malattie della pelle
Nella PsA naïve biologica, PASI75 è stata raggiunta nel 71,2% e nel 79,7% con ixekizumab ogni 4 e 2 settimane, rispettivamente, e nel 54,4% con adalimumab, tutti significativi rispetto al 10,4% con placebo (p ≤ 0,001 per ciascuno). PASI90 è stato raggiunto nel 56,2% e nel 67,8% con ixekizumab e nel 36,8% con adalimumab, tutti significativi rispetto al 6% con placebo (p ≤ 0,001 per ciascuno). La remissione PASI100 della psoriasi è stata raggiunta nel 42,5% e nel 52,5% con ixekizumab ogni 4 e 2 settimane, rispettivamente, e nel 23,5% con adalimumab, tutti risultati significativi rispetto all’1,5% con placebo (p ≤ 0,001 per ciascun braccio ixekizumab, p <0,01 per adalimumab ). Tutte le risposte PASI sono state stabilite con entità e significato simili a 12 settimane. Il miglioramento della psoriasi ungueale misurato utilizzando le diminuzioni medie del punteggio NAPSI a 24 settimane era similmente significativo a livello di gruppo rispetto al placebo (-14 e -15.23
La remissione di PASI100 era un importante endpoint secondario nello studio di confronto diretto di ixekizumab rispetto ad adalimumab ed è stata raggiunta a 24 settimane rispettivamente del 60,1% e del 46,6% (p = 0,001). 7 A 52 settimane, è stato mantenuto rispettivamente del 64,3% e del 41,3% (p <0,001). 31
Nella PsA con esperienza di TNFi, a 24 settimane, le risposte PASI75 sono state ottenute nel 56% con ixekizumab ogni 4 settimane e nel 60% con ixekizumab ogni 2 settimane statisticamente significative rispetto al 15% con il placebo (p <0,0001 per entrambi i confronti). Le risposte PASI90 sono state ottenute nel 44% e nel 50% con ixekizumab, statisticamente significative rispetto al 12% con placebo (p <0,0001 per entrambi i confronti). La remissione della psoriasi misurata come risposta PASI100 è stata raggiunta nel 35% con ixekizumab ogni 4 settimane e nel 28% con ixekizumab ogni 2 settimane in modo statisticamente significativo rispetto al 4% con il placebo (p = 0,0001 e p = 0,0006, rispettivamente). Il miglioramento della psoriasi ungueale misurato utilizzando le diminuzioni medie del punteggio NAPSI a 24 settimane era similmente significativo a livello di gruppo rispetto al placebo (-10,5 e -12,5 rispetto a +1, p <0,0001). 22
Dolore
Il dolore articolare, valutato mediante scala analogica visiva (VAS, 0–100, 100 è il dolore peggiore), è stato valutato in un’analisi post-hoc in cui un miglioramento minimo clinicamente importante è stato definito come miglioramento del 10%. La percentuale di pazienti mai trattati con metodi biologici con un miglioramento del 10% o superiore della VAS del dolore a 24 settimane era compresa tra il 61% e il 71% con ixekizumab rispetto al 36% con placebo (valori p nominali <0,01). Nella PsA con esperienza di TNFi, a 24 settimane, il 62-56% ha ottenuto un miglioramento del 10% o superiore rispetto al 32% con il placebo (valori p nominali < 0,01). 32Una soglia di miglioramento del dolore del 10% nella VAS è piccola e potrebbe non essere rilevante per tutti i pazienti. Ad esempio, lo stato del livello di dolore accettabile incluso nella definizione di attività minima della malattia è un punteggio del dolore ≤15 mm/100 mm e la maggior parte dei partecipanti agli studi era molto più alta del 10% al di sopra di questa soglia.
Paziente globale
Non è stata definita una soglia MCID per questa misura, che rappresenta l’impressione globale del paziente sul proprio stato di malattia su una scala da 0 a 100, di cui 100 è la peggiore. Se viene utilizzata una scala di valutazione numerica, l’intervallo è 0–10 e l’interpretazione è nella stessa direzione. A titolo indicativo, lo stato di valutazione globale del paziente incluso nella definizione dell’attività minima della malattia di PsA è un punteggio di ≤20 mm/100 mm. Valutazione globale del paziente (PatGA) La VAS è stata valutata al basale ea 24 settimane ed è stata riportata separatamente in un’analisi post-hoc. Riportato indirettamente nelle analisi primarie, PatGA è un criterio incluso nel calcolo di tutte le risposte ACR. Nei pazienti naïve biologici, PatGA VAS al basale era di 61–63 mm ed è diminuito di -33,8 e -35,6 con ixekizumab (entrambi i valori p <0,001 rispetto a placebo -14,8) a 24 settimane.32
Funzione fisica
Nella PsA naïve biologica, la risposta HAQ-DI MCID (una diminuzione del punteggio HAQ-DI individuale di 0,35 o più) è stata raggiunta a 24 settimane del 49% e del 57,8% con ixekizumab (entrambi p <0,001) rispetto al placebo del 26,1%. Nel gruppo di controllo attivo adalimumab, un 49,4% comparabile ha raggiunto anche HAQ-DI MCID (p <0,001 rispetto al placebo). 23 Le risposte HAQ-DI erano di entità e significato simili rispetto al placebo anche nelle prime 12 settimane. Nella PsA naïve biologica, il confronto diretto tra ixekizumab e adalimumab ha mostrato che le risposte HAQ-DI erano simili con entrambi i trattamenti, rispettivamente del 66,7% e del 65,4%, raggiungendo e migliorando di 0,35 punti o più 7 che è stato mantenuto a 52 settimane (66,7% e 64,6 %). 31
Nella PsA con esperienza di TNFi, la risposta HAQ-DI MCID è stata raggiunta del 40–43% rispetto al 17% nel braccio placebo (valori p <0,001) 22 e mantenuta alla settimana 52. 29
Impatto sulla vita/Qualità della vita
Nei pazienti naïve ai trattamenti biologici, entrambi i bracci di trattamento con ixekizumab hanno sovraperformato significativamente il placebo nella maggior parte dei domini SF-36, inclusi funzionamento fisico, ruolo fisico, dolore fisico, salute generale, vitalità (solo significativo rispetto al placebo per ixekizumab ogni 2 settimane), funzionamento sociale e ruolo emotivo a 12 e 24 settimane. La maggior parte di questi sono risultati significativi anche con adalimumab rispetto al placebo, ad eccezione del funzionamento sociale. I cambiamenti nel dominio della salute mentale dell’SF-36 non erano significativi rispetto al placebo né con la dose di ixekizumab né con adalimumab. I miglioramenti nel punteggio della componente fisica (SF-36 PCS) sono stati significativi rispetto al placebo sia per le dosi di ixekizumab che per adalimumab. Questo non era il caso per il punteggio della componente mentale (SF-36 MCS), sebbene gli stessi domini vengano utilizzati per calcolare entrambi questi punteggi, solo con pesi diversi. 23, 27 È interessante notare che nei pazienti con esperienza di TNFi sono stati osservati miglioramenti significativi rispetto al placebo a 24 settimane con entrambe le dosi di ixekizumab nel PCS SF-36 (8,9 e 8,2 punti contro 3,3 punti, valori p <0,0001) e SF-36 MCS (3,6 e 4 punti contro 0,9 punti, p-value 0,02 e 0,009 rispettivamente). 22
Fatica
Nei dataset di ixekizumab è stata definita una soglia per un miglioramento minimo clinicamente importante della fatica nella PsA come miglioramento individuale di 3 punti 38sulla scala di valutazione numerica della fatica che va da 0 a 10, 10 è il peggiore. Con questo avvertimento, la soglia è stata utilizzata anche per riportare l’efficacia post-hoc di ixekizumab sull’affaticamento nello stesso set di dati in cui è stata derivata. Nei pazienti naïve ai trattamenti biologici, la percentuale di pazienti che ha ottenuto il miglioramento minimo clinicamente importante è stata del 36,8% (p <0,05) e del 40,5% (p <0,01) a 24 settimane con ixekizumab ogni 4 e ogni 2 settimane, rispettivamente, contro il 20,4% con placebo. Nei pazienti con esperienza di TNFi, la percentuale di pazienti che ha ottenuto il miglioramento clinicamente importante minimo è stata del 30,8% e del 33,6% con ciascun regime di ixekizumab a 24 settimane, rispetto al 5,6% con il placebo (valore p rispetto al placebo <0,001 per entrambi). 32
Infiammazione sistemica
I marker infiammatori non sono stati riportati separatamente. Sono stati considerati nel calcolo di tutte le risposte ACR.
Progressione del danno radiografico
La progressione del danno strutturale nella PsA naïve biologica è stata misurata in base alle variazioni rispetto al basale nel punteggio totale acuto modificato (mTSS) utilizzando la percentuale di pazienti senza progressione radiografica alle settimane 16, 24, 52, 108 e 156. Alle settimane 16 e 24 si è verificata una progressione radiografica inferiore statisticamente significativa rispetto al placebo in entrambi i bracci di trattamento con ixekizumab rispetto al placebo, il che si è tradotto in una percentuale più elevata statisticamente significativa di pazienti trattati con ixekizumab con una progressione radiografica inferiore rispetto al placebo a 24 settimane 23che si è mantenuto nel tempo. A 52 settimane, non c’era progressione radiografica (mTSS ≤ 0) nel 71-82% trattato con ixekizumab e con un follow-up fino a 156 settimane, non c’era progressione radiografica nel 61-71%. Risultati simili a 156 settimane sono stati osservati con mTSS ≤ 0,5 (69–79%) e mTSS ≤ 1,85 (81–87%). 28
Fenotipi dei pazienti
I partecipanti idonei agli RCT di ixekizumab sono stati selezionati in base ai criteri di classificazione della Classificazione per l’artrite psoriasica (CASPAR). 39 Tutti i pazienti negli RCT avevano una diagnosi reumatologica documentata di PsA per almeno 6 mesi che soddisfaceva i criteri e presentavano artrite psoriasica attiva definita dalla presenza di almeno 3 articolazioni gonfie (su 66 articolazioni) e almeno 3 articolazioni dolenti ( su 68 giunti). Erano tutti adulti di età pari o superiore a 18 anni. Altri criteri di inclusione variabili tra i due studi sono presentati per studio nella Tabella 6 .
Criteri di inclusione notevoli negli studi clinici di Ixekizumab
Le caratteristiche dei partecipanti sono riassunte nella Tabella 7. I partecipanti erano in maggioranza bianchi con una rappresentazione molto più bassa per gli asiatici (2-12%) e minimi indiani d’America o nativi dell’Alaska, mentre non c’era alcuna rappresentazione di soggetti afroamericani. In media, l’età tra i gruppi di trattamento e placebo era di 50 anni e c’erano più donne negli studi controllati con placebo, rispetto a più uomini nello studio testa a testa. Le medie di peso variavano da 82 a 92 kg e i valori di BMI da 29 a 32. In tutti i bracci di intervento, la durata della malattia da PsA variava da 6 a 10 anni e la durata della psoriasi da 13 a 17 anni. La prevalenza dell’uso di metotrexato variava dal 34% al 59% ed era più alta nello studio testa a testa. La maggior parte aveva psoriasi attiva (92-100%) e psoriasi moderata (BSA> 3%) nel 55-100%. Nella prova testa a testa, tutti avevano almeno una psoriasi moderata. La prevalenza della dattilite era più alta nello studio SPIRIT-P1 (23–51%) e molto più bassa negli altri due studi (12–23%). Più della metà aveva entesite al basale (52-68%). L’intervallo di conteggi medi delle articolazioni gonfie era 7–13, mentre i conteggi delle articolazioni dolenti 13–25 e questi erano quasi il doppio nella popolazione con PsA con esperienza di TNFi. La CRP media era al di sopra dell’intervallo normale (vicino al doppio o superiore).
Caratteristiche di base dei partecipanti negli studi clinici su Ixekizumab
Discussione
Ixekizumab è stato somministrato a 1118 partecipanti con PsA in tre studi controllati e fino a tre anni di dati di sicurezza ed efficacia sono stati riportati fino ad oggi. I TEAE più frequenti sono state le infezioni, verificatesi in circa un terzo dei partecipanti e nel complesso paragonabili al placebo. Infezioni gravi si sono verificate fino al 2,2% nel regime di dosaggio più intensivo di ixekizumab 80 mg ogni 2 settimane. Direttamente rispetto a ixekizumab, adalimumab ha avuto eventi avversi gravi più elevati, che erano 8,5% e 12,4% con adalimumab rispetto a 3,5% e 4,2% con ixekizumab (p = 0,02, p <0,01) alle settimane 24 e 52, rispettivamente, nello SPIRIT- Prova H2H.
Rispetto al placebo, ixekizumab è stato associato a più reazioni al sito di iniezione e reazioni allergiche o di ipersensibilità statisticamente significative sia nella popolazione naïve al TNFi che in quella precedentemente trattata. Rispetto ad adalimumab, ixekizumab è stato associato a un numero significativamente maggiore di TEAE e a un numero significativamente maggiore di reazioni nel sito di iniezione. Fino a tre anni di eventi avversi con ixekizumab, elencati in ordine decrescente di prevalenza, includevano infezioni delle vie respiratorie superiori (14,4%), nasofaringite (13,4%), reazioni al sito di iniezione 12,7%), bronchite 7,25%), eritema al sito di iniezione 4,65%), candida infezioni (3,49%), depressione (2,59%), dolore al sito di iniezione (1,61%), herpes zoster localizzato 1,34%) e neoplasie (compreso il cancro della pelle non melanoma) (1,25%).
Una revisione sistematica delle reazioni allergiche e di ipersensibilità con agenti biologici nella malattia psoriasica ha concluso che ci sono segnalazioni coerenti di un passaggio dal fenotipo della psoriasi a un fenotipo di eczema atopico in pazienti che assumono farmaci biologici che inibiscono il TNF alfa e l’asse dell’interleuchina (IL)-17/IL-23 . 41 Questo meccanismo biologico è plausibilmente responsabile di una parte delle reazioni allergiche e di sensibilità qui riportate.
In termini di efficacia di ixekizumab, i livelli di risposta ACR erano paragonabili al controllo attivo di adalimumab e al controllo diretto di adalimumab in due studi; mentre nelle risposte ACR con esperienza di TNFi con le corrispondenti dosi di ixekizumab erano 5-10 punti percentuali inferiori rispetto a PsA naïve al TNFi. L’efficacia per le manifestazioni di PsA nel complesso è stata più ottimistica nello studio testa a testa su ixekizumab rispetto ad adalimumab, che era una popolazione di PsA naïve biologica e un disegno in aperto, ad eccezione della remissione dell’entesite, che ha mostrato il massimo miglioramento nella popolazione con esperienza di TNFi ( 65%) ed è generalmente meno prevedibile rispetto ad altre risposte a causa della componente del dolore. La remissione completa della psoriasi (PASI100) è stata possibile fino al 64% in TNFi naïve e fino al 52% di PsA con esperienza di TNFi a 52 settimane. Specificamente per entesite, una risposta più rapida potrebbe forse essere ottenuta con un dosaggio di 2 settimane come visto in SPIRI-P1. Una strategia da considerare per i pazienti con artrite psoriasica che hanno anche psoriasi da moderata a grave è quella di prescrivere il regime di dosaggio dermatologico (160 mg in anticipo, 80 mg ogni 2 settimane per 12 settimane, quindi 80 mg ogni 4 settimane) per l’artrite psoriasica (160 mg in anticipo, quindi 80 mg ogni 4 settimane) regime posologico.
In termini di caratteristiche della popolazione, ixekizumab è stato studiato in persone di mezza età, con una proporzione di equilibrio di uomini e donne, che avevano una durata della PsA di circa 7 anni e una durata della psoriasi di circa 15 anni, e che erano in media alla soglia del BMI tra sovrappeso e obesità (30 kg/m 2 ). Gli studi su Ixekizumab non avevano alcuna rappresentazione di afroamericani e non è stata segnalata la prevalenza di soggetti di studio ispanici o latini. In termini di caratteristiche della PsA, la conta delle articolazioni era in media 7 su 66 per gonfiore e 13 su 68 per dolorabilità, entesite colpita nel 60%, dattilite 12–51%, psoriasi 92–100%. Dei soggetti dello studio il 34-60% assumeva contemporaneamente metotrexato.
Questa revisione ha dei limiti in quanto ha preso in considerazione solo articoli di revisione tra pari pubblicati che riportano i risultati primari e a lungo termine di studi di fase III controllati con ixekizumab e avendo accesso solo ai dati riportati, non ai dati dei singoli partecipanti. Tuttavia, estraendo i dati dall’intero programma PSA di ixekizumab, abbiamo osservato che i risultati erano coerenti e le differenze tra le popolazioni naïve al TNFi e quelle esperte erano nella direzione prevista, così come le differenze tra i risultati in base al disegno dello studio (in doppio cieco contro in aperto) .
Conclusione
Il trattamento con ixekizumab nella PsA è stato associato a un rischio statisticamente significativo più elevato di reazioni al sito di iniezione rispetto al placebo o adadalimumab. Ixekizumab ha avuto un numero statisticamente significativo di eventi avversi gravi rispetto ad adalimumab. L’efficacia è stata dimostrata per tutti i domini di attività della malattia PsA e per il rallentamento della progressione radiografica della malattia con ixekizumab. Il principale difetto del programma ixekizumab PsA è la mancanza di rappresentanza dei partecipanti allo studio afroamericani.
Ringraziamenti
Il dottor John Miller è uno studioso della Jerome L. Greene Foundation ed è supportato da un Jerome L. Greene Foundation Scholar Award.
Il dottor Abin P. Puravath è stato sostenuto da una borsa di studio per la formazione del National Institutes of Health (NIH) con il numero di premio T32-AR048522.
La dottoressa Ana-Maria Orbai è una borsista della Jerome L. Greene Foundation ed è supportata in parte da un assegno di ricerca del National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) del National Institutes of Health (NIH) con il numero di premio P30- AR070254 (nucleo B).
Divulgazione
Il dottor John Miller e il dottor Abin P Puravath non segnalano conflitti di interesse in questo lavoro.
La dott.ssa Ana-Maria Orbai ha ricevuto un contributo per la ricerca alla Johns Hopkins University da AbbVie, Amgen, Celgene, Eli Lilly, Gilead, Horizon, Janssen e Novartis e ha ricevuto onorari di consulenza personale da Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen, Novartis, Pfizer , e UCB.
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